全国政协委员乔杰院士(中)是我国著名的生殖医学专家，多年来，她一直从事妇产科及生殖健康相关的临床与基础研究，从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行了深入的研究，将基础研究成果成功应用于临床上胚胎植入前遗传学诊断;揭示疑难不孕症发病机制，优化辅助生殖技术方法，提高疑难不孕患者治疗的成功率。全国政协常委谢晓亮(左一)不仅是生物物理化学基础科学研究的国际领军人物，近年来大力推动了无标记光学成像技术和新型单细胞基因组测序技术在医学中的应用，2012年谢晓亮在单细胞全基因组学研究有了突破性进展，开发了单细胞全基因组均匀扩增的新方法——多重退火循环扩增法(MALBAC)，2014年9月，世界上第一例“MALBAC婴儿”在北医三院诞生，标志着中国胚胎植入前遗传诊断技术处于世界领先水平。
金秋九月，一场特别、庄重而温馨的生日庆典在北京大学第三医院举办，为了庆祝全球首例经MALBAC基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的试管婴儿欣欣诞生10周年。她的到来，不仅为一个小家庭带去了幸福与喜悦，亦是为世界生殖医学发展史矗立起新的里程碑，更是标志着我国辅助生殖技术实现了从跟跑到领跑的跨越。基于MALBAC技术的胚胎多重诊断(MARSALA)技术，以其卓越的精准性和高效性，极大地提高了单基因病胚胎着床前遗传学检测(PGT-M)的准确性和成功率，为那些因遗传问题而面临生育挑战的家庭打开了希望之门。
全球首例MALBAC-baby开创辅助生殖新纪元
随着精心制作的成长视频缓缓播放，大家一起见证了生日的主角——MALBAC-baby10年来成长中的点点滴滴。欣欣活泼可爱，聪明伶俐，还展示出运动和绘画的天赋。在座的亲朋好友老师们为她送上了最真挚、最美好的祝福。孩子父母在发言中更是难掩内心的激动与感激之情：“感谢谢晓亮老师团队研发的先进技术(MALBAC)，感谢北京大学第三医院的医生与科研团队，是你们用精湛的医术和无私的爱心，为我们打开了通往幸福之门。我们将永远铭记这份恩情，并将这份爱与希望传递给更多的人，让更多的人能够受益于医学科技的飞速发展。”
随着精心制作的成长视频缓缓播放，当年携手共创这一医学奇迹的医生、科研人员，以及承载着无数期许与祝福的MALBAC-baby及其父母，共同回顾了那段非凡历程。如今，北医三院的辅助生殖举国闻名，为不孕不育的家庭送去新生命已不足为奇。然而10年前，女婴的第一声啼哭在全球生殖医学史上意义非凡。一位从小患有严重单基因遗传疾病的父亲和一位高龄的母亲，这个家庭因为MALBAC技术的出现而命运逆转，如愿拥有了一个健康的孩子。中国第一例“试管婴儿”晚了世界10年，第一例“MALBAC-Baby”却把中国拉到了世界最前列。10年后的今天再次回望，仍能感受到MALBAC带来的技术革命浪潮的冲击，感受到这项颠覆式创新技术创造的生命奇迹。
“在这硕果累累的季节里，我们庆祝的不仅是一个孩子的茁壮成长，更是医学智慧与人类情感交织共融的美好篇章。”全国政协委员，北京大学常务副校长、北京大学医学部主任乔杰院士深情地说道，“感谢孩子父母的坚持与努力，你们的理解与信任，勇气和担当，加速了我们迈向临床成功应用的脚步，也由此促进了技术推广和整个行业的快速发展。”
“没想到第一次尝试与医学的合作，居然就成功做到了世界领先，这离不开各方的智慧和倾情投入。”全国政协常委、北京大学理学部主任谢晓亮院士看到孩子健康成长深感欣慰，回顾多年来测序技术变革为科技和医学带来的进步，也感慨当时将单细胞扩增技术应用于生殖医学临床的契机。
赵扬玉教授、李蓉教授、闫丽盈教授、魏瑗教授与孩子父母一同重温了从试管流程到妊娠过程，再到宝宝出生后的点点滴滴，分享孩子成长过程中的欣喜与感动。“愿小朋友继续开心健康地成长，期许小朋友在以后的学习生活中能够践行科学精神。”汤富酬教授送上了他的祝福。
10年来，北京大学第三医院生殖医学科在生殖医学领域取得了令人瞩目的成就。从最初“零”的突破，到如今的“多”点开花。团队不仅成功应用了MARSALA技术，为单基因病胚胎着床前遗传学检测树立了新的标杆;还不断拓展创新，开发了多项个性化精准诊断技术，为更多遗传性疾病高风险家庭带来了福音。
MALBAC技术从实验室快速走向临床
时针回溯到2010.时任哈佛大学Mallinckrodt讲席教授的谢晓亮在母校北京大学的支持下，联合北京大学苏晓东、黄岩谊两位教授创建“生物动态光学成像中心”，后更名为“生物医学前沿创新中心”。历经1年多的筹备，这个旨在推动多学科交叉合作，以技术驱动生命医学发展的新型科研机构于2010年12月正式成立。此后，出任中心主任的谢晓亮开始于北大与哈佛之间频繁往返，将全球最尖端的科技理念与经验带回祖国。时逢新一代测序仪的技术革命，DNA测序费用大幅下降，展现出个体化医疗的广泛应用前景。生物医学前沿创新中心的研究重心开始转向基因组学。在剑桥大学做博士后研究时，汤富酬首创了单细胞转录组测序技术，他成为中心第一位从海外引进的青年人才。
当时，谢晓亮的研究团队在哈佛开展基因组学的前沿研究。他与组里的博士后宗诚航和博士生陆思嘉发明了一种全新的单细胞基因扩增技术——MALBAC，即多重退火环状循环扩增法。这种技术巧妙地利用了准线性扩增原理，只需要一个单细胞就能完成高精度、高覆盖度的全基因组测序。利用该技术，他们尝试对人类单倍体的生殖细胞样品进行单细胞基因组测序和分析。最初的样品来自一位教授，他的学生比导师本人更关心导师精子的健康。通过与生物医学前沿创新中心当时的研究员李瑞强合作，研究团队发现，同正常男性一样，样品中绝大部分精子的基因组完全正常，只有不到5%的精子细胞出现了整条染色体缺失或者拷贝数增多的情况。
研究要想继续推进，还需要一份精子活力报告。汤富酬回国后一直与乔杰团队合作，研究人类早期胚胎单细胞转录组。于是，汤富酬带着谢晓亮来到北医三院找乔杰帮忙。乔杰是我国著名的生殖医学专家，多年来，她一直从事妇产科及生殖健康相关的临床与基础研究，从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行了深入的研究，将基础研究成果成功应用于临床上胚胎植入前遗传学诊断;揭示疑难不孕症发病机制，优化辅助生殖技术方法，提高疑难不孕患者治疗的成功率。“你可别光研究精子，一定也要研究卵子，因为研究女性要比研究男性有意思得多(指的是卵细胞的发育过程要比精子的发育过程更加复杂有趣)。”了解到MALBAC技术后，乔杰笑着说。
“这个成果的创新点是通过分析患者的胚胎细胞，既可检测致病基因突变位点，又能检测全基因组范围染色体异常。”乔杰说，染色体异常(即染色体层面上的拷贝数变异)是流产及许多遗传性疾病的主要致因。原是为一份报告而去的谢晓亮收获了两位盟友。有了汤富酬和乔杰团队的加入，谢晓亮团队发明的MALBAC技术从实验室快速走向临床。这为多种遗传性罕见疾病的PGD技术提供重大支撑，少汗型外胚层发育不全也位列其中。2012年底，谢晓亮院士在哈佛的团队首次报告了MALBAC技术，发表在《科学》杂志上。2013年底，乔杰教授团队与谢晓亮教授团队以及汤富酬教授团队合作，在《细胞》杂志发表文章，第一次显示了MALBAC技术在试管婴儿临床应用的可能性。随后，3个团队又将MALBAC技术应用于临床实践，进一步合作开发了能够同时进行位点检测、非整倍性检测和连锁分析的“三重诊断”MARSALA技术，发表在《美国国家科学院院刊》。
从“零”到“一”的突破
2013年初，一封来自北京的求助信引起了谢晓亮的注意。
来信人患有遗传性多发性外生性骨疣，从小由于软骨瘤增生每隔三五年就要做一次切除手术，痛苦不堪。而他的妻子已经36岁了，虽然基因组正常，但卵细胞染色体拷贝数异变的几率较高。为了生下一个健康的孩子，夫妻俩查阅了无数资料，在国内外遍访名医。MALBAC技术问世后他们闻讯赶来，希望这项最先进的胚胎基因诊断技术能帮助他们家庭圆梦。这对夫妇成为临床试验1号病例家庭。亿康基因的陆思嘉团队也加入到这个项目，与谢晓亮、汤富酬、乔杰的团队合作将新一代测序仪和精准单细胞基因组扩增技术应用于试管婴儿植入前胚胎筛查，开发出能够同时进行致病基因位点检测、非整倍性检测以及连锁分析的“三重诊断”MARSALA技术。
2014年，世界首例经MALBAC基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的试管婴儿顺利诞生，这标志着北京大学第三医院生殖医学科PGT-M从“零”到“一”的突破，这是基础科研和临床应用相结合的完美典范。MALBAC-baby所采用的MARSALA技术，通过一次建库测序，即可完成位点检测、非整倍体筛查和连锁分析三重诊断，高效且精准。10年来，北京大学第三医院生殖医学科PGT-M项目已收入1800组家系，涉及近700种遗传病，其中420余对夫妻拥有了健康后代，已建立了成熟、完整的从入组前基因变异评估→预实验→胚胎检测→产前诊断→出生后随访的全流程体系。在不断提高自身技术水平、完善临床服务体系的同时，生殖医学科联合企业实现技术转化，推广MARSALA技术应用。
“‘MALBAC-Baby’已成为精准医学的成功范例。”谢晓亮说，“高通量DNA测序技术的革命为生物医学发展带来了新的机遇。我庆幸自己赶上了这场技术革命的红利，第一次尝试将单细胞扩增技术应用于生殖医学临床，就取得了世界领先的成果。”正是受此鼓舞，2018年谢晓亮作出了全职回国的决定，他坚信在北大，在生物医学前沿创新中心可以做出世界领先的工作，造福人类是身为科学家的使命，也是最大的幸福和满足。
截至2024年9月，MARSALA技术已累计检测家系1万+，检测胚胎5万+，该技术已成功推广至国内外110余家单位。在MARSALA技术的基础上，分子遗传团队积极响应国家“精准医疗”计划，开发个性化的精准诊断技术。10年间，围绕疑难遗传病胚胎诊断，团队开发了针对脊肌萎缩症(SMA)的MARSALA-based直接检测技术，针对新发突变成人多囊肾(ADPKD)家庭开发了GEPLA技术等;在生物信息学分析方面，团队开发scHaplotyper技术，用以精准区分突变单倍型;在单基因病联合HLA配型方面，团队开发了基于NGS的HLA分型策略，在诊断单基因病的同时完成配型分析。与此同时，团队也拓展视野，开发RNA-PGT诊断技术、囊胚培养液无创PGT技术等，以期从多维度开拓探索PGT-M技术的应用范围。
同样是辅助生殖技术，1988年我国首例试管婴儿郑萌珠在北医三院出生。30年后，该技术实现了从“跟跑”“并跑”迈向行业“领跑”。
从“多”到“精”的沉淀
继MALBAC技术之后，乔杰院士团队探索利用MARSALA技术，将突变位点，连锁分析加上染色体整倍性信息通过低深度测序一次性获得，不仅能检测胚胎单基因遗传病基因，同时能对染色体异常进行诊断。这种胚胎检测技术在检测的效率，准确性以及检测成本上，相对于其他检测技术具有显著的优越性。这标志着我国胚胎植入前遗传学诊断技术已处于世界领先水平。
“我们去看她的时候，一声儿都没哭，还一直冲我笑。至今，我仍然记得自己那天抱着第一例‘MALBAC婴儿’时内心的那份激动，这项工作已经成为‘精准医学’的范例。截至目前，国内MALBAC技术的应用已使千余例‘MALBAC婴儿’成功避免了父母的单基因遗传疾病。我很自豪我们的工作可以真正推动医学的进步，能为人类健康贡献一份力量。”谢晓亮坦陈，医学永远没有止镜，我和青年科学家们能在中国获得无穷的机遇，真的非常幸运能够在这里跟学生和同事们一起享受不断创新的人生。
“如今，不仅仅是针对不孕症，中国的辅助生殖技术及其衍生技术正转向攻克单基因遗传病以阻断出生缺陷，实现优生优育的方向。”乔杰说，已知单基因遗传病超过7000种，现在有几百种遗传病可以在胚胎植入前进行遗传学筛查及明确诊断，帮助更多家庭实现优生优育。
“为适应我国国情和满足人民需求，立足‘生育友好型社会建设’根本，应及时抓住关键问题，强化辅助生殖服务顶层设计，推动我国多需求、多角度、全链条生育保障体系建设，让更多人民获益。”展望未来，乔杰说，她将继续探索和开拓生殖医学技术的新领域、新途径;同时，也将积极推广和应用先进医疗技术成果，为更多家庭带去健康生育的希望与幸福之光。
转自：人民政协报
